O trabalho integra um projeto financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) cujo objetivo é avaliar em pacientes obesas submetidas a diversas intervenções terapêuticas – cirurgia bariátrica, cirurgia bariátrica seguida de exercícios físicos ou dieta – o padrão de metilação do DNA.Esse processo bioquímico, que corresponde à adição de um grupo metila (formado de átomos de hidrogênio e carbono) à base citosina do DNA, pode alterar a expressão de alguns genes. Desse modo, determinados padrões de metilação do DNA podem favorecer ou inibir o desenvolvimento de doenças.“O resultado principal do estudo é mostrar que indivíduos com e sem obesidade têm um perfil diferente de metilação do DNA em alguns genes específicos e que isso pode ser modicado com a perda de peso. Dependendo da intervenção [cirurgia, cirurgia e exercício ou dieta], as vias modificadas são diferentes e o padrão não necessariamente volta a ser o de um indivíduo com peso normal”, explica Carolina Nicoletti, professora colaboradora da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), uma das autoras do trabalho, à Agência Fapesp.

Análises

Nicoletti realizou parte das análises durante estágio de pós-doutorado, também financiado pela Fapesp, sob supervisão de Carla Barbosa Nonino, coordenadora do projeto e do Laboratório de Estudos em Nutrigenômica (LEN) da FMRP-USP.

“O aumento da prevalência e incidência de obesidade e comorbidades relacionadas é um dos principais problemas de saúde pública na atualidade. Por ser uma doença complexa e multifatorial, a melhor compreensão dos mecanismos moleculares das interações entre estilo de vida, meio ambiente e genética é fundamental para o desenvolvimento de estratégias efetivas de prevenção e tratamento”, diz Nonino à Agência Fapesp.

Nesse estudo, foram avaliadas onze voluntárias, com obesidade grave e idades entre 21 e 50 anos. Elas tiveram amostras de sangue coletadas antes e depois de uma intervenção dietética de seis semanas.

As pacientes ficaram internadas durante todo o período na Unidade Metabólica do Hospital das Clínicas da FMRP-USP, onde receberam uma dieta de 1.800 e 1.500 quilocalorias diárias no primeiro e segundo dia, respectivamente, e de 1.200 quilocalorias por dia no restante do período.

As pacientes tiveram acompanhamento de uma equipe de médicos, enfermeiras e nutricionistas, que garantiram a adesão à dieta. Além disso, as voluntárias foram estimuladas a não alterar os níveis diários de atividade física que mantinham antes da intervenção.

Redução de riscos

Após as seis semanas de intervenção, as voluntárias tiveram uma perda de peso de 1,8%, equivalente a mais ou menos um quilo por semana. “Comparado com a cirurgia bariátrica, pode parecer pouco, mas é uma perda significativa. Quando se trata de uma pessoa de 150 quilos que precisa perder 50, é preciso levar em conta que a mudança não vai acontecer em dois meses, mas provavelmente durante o ano inteiro”, diz Nicoletti.

O perfil de metilação foi estudado com uma ferramenta capaz de avaliar simultaneamente 500 mil regiões do DNA. Foram comparados os padrões das mulheres obesas antes e depois da intervenção e de um grupo controle, de mulheres sem obesidade e da mesma faixa etária.

Antes da intervenção, as mulheres com e sem obesidade apresentaram diferenças em 1.342 regiões do genoma, presentes em 953 genes, sendo que mais de 80% das regiões estavam hipermetiladas no grupo sem obesidade.

Ao comparar a metilação do DNA das mulheres com obesidade antes e depois da intervenção, foram observadas alterações em 16.064 regiões do genoma, localizadas em 9.236 genes. Os níveis de metilação foram reduzidos em cerca de 16% na maior parte das regiões analisadas. Genes como SULF2, GAL e SNORD2, envolvidos em alguns tipos de tumores, como de mama e colorretal, estavam 35% menos metilados após a intervenção.

“Encontramos muitos genes envolvidos na sobrevivência da célula, os chamados pro-oncogenes, relacionados ao desenvolvimento de câncer. Eles estavam menos metilados nos obesos, o que significa que têm uma expressão maior, favorecendo a formação de tumores. A modificação ocorrida após a intervenção dietética sugere a diminuição dos riscos da ocorrência de câncer nessas pessoas”, explica Nicoletti.

Dados

As pesquisadoras ressaltam que, apesar da melhora, a intervenção não igualou o padrão de metilação das mulheres dos dois grupos. No entanto, acreditam que a continuidade na perda de peso poderia levar a isso.

O grupo agora vai analisar dados de metilação de DNA em pacientes submetidas a cirurgia bariátrica e exercícios físicos. O conjunto de estudos poderá contribuir para o entendimento da obesidade, do câncer e da relação entre os dois.