O que era uma suspeita preocupante 4 semanas atrás agora é amplamente aceito: a vacina AstraZeneca COVID-19 pode, em casos muito raros, causar uma doença caracterizada por coágulos sanguíneos perigosos e baixa contagem de plaquetas. Na Europa, pelo menos 222 casos suspeitos foram notificados entre 34 milhões de pessoas que receberam sua primeira dose da vacina. Mais de 30 morreram.

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“A causalidade é mais uma jornada para a certeza do que uma decisão binária”, diz Anthony Cox, especialista em farmacovigilância da Universidade de Birmingham. Mas diante do acúmulo de casos, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), que teve o cuidado de não apontar dedos,  reconheceu  no dia 7 de abril “uma provável associação causal” entre a síndrome e a vacina, recentemente batizada de Vaxzevria.

À medida que a ligação se torna mais clara, um possível mecanismo impulsionado por uma reação imunológica errônea entra em foco. Agora, as autoridades de saúde enfrentam questões difíceis sobre quem deve e não deve receber o Vaxzevria, que alguns países já restringiram a grupos de idade mais avançada, alterando os calendários de vacinação.

Os pesquisadores enfatizam que os problemas de forma alguma significam o fim de Vaxzevria. Na grande maioria dos casos, seus benefícios superam os riscos, e a vacina barata e fácil de armazenar ainda é a melhor esperança para vacinar um grande número de pessoas em países de baixa e média renda. E alguns cientistas sugerem que uma estratégia simples pode reduzir o risco ao esticar os suprimentos: reduzir a dose da vacina pela metade.

Carga negativa

Na sexta-feira, alguns dos primeiros pesquisadores a descrever a condição publicaram suas observações no The New England Journal of Medicine . Uma equipe  descreve 11 pacientes na Alemanha e na Áustria ; o outro  tem observações sobre cinco pacientes na Noruega. Ambas as equipes descobriram que os pacientes tinham anticorpos incomuns que desencadeiam reações de coagulação, que usam as plaquetas do corpo e podem bloquear os vasos sanguíneos, levando a derrames ou embolias potencialmente mortais.

Os sintomas se assemelham a uma reação rara à droga heparina, chamada trombocitopenia induzida por heparina (HIT), na qual o sistema imunológico produz anticorpos para um complexo de heparina e uma proteína chamada fator plaquetário 4 (PF4), fazendo com que as plaquetas formem coágulos perigosos. o corpo. Os receptores da vacina doentes também tinham anticorpos para PF4, descobriram os pesquisadores.

Os pesquisadores que estudaram os pacientes alemães e austríacos, liderados pelo especialista em coagulação Andreas Greinacher da Universidade de Greifswald,  inicialmente chamaram a síndrome  de trombocitopenia imune pró-trombótica induzida por vacina; ambas as equipes agora sugerem um nome um pouco mais simples: trombocitopenia trombótica imunológica induzida por vacina (VITT).

Em seu artigo, Greinacher e seus colegas também especulam sobre um possível mecanismo. Vaxzevria consiste em um adenovírus projetado para infectar células e induzi-las a produzir a proteína spike do vírus. Entre os cerca de 50 bilhões de partículas de vírus em cada dose, algumas podem se quebrar e liberar seu DNA, diz Greinacher. Assim como a heparina, o DNA tem carga negativa, o que ajudaria a se ligar ao PF4, que tem carga positiva. O complexo pode então desencadear a produção de anticorpos, especialmente quando o sistema imunológico já está em alerta máximo por causa da vacina. Uma reação imunológica ao DNA extracelular é parte de uma antiga defesa imunológica desencadeada por infecção ou lesão grave, observa Greinacher, e o próprio DNA livre pode  sinalizar ao corpo  para aumentar a coagulação do sangue.

Alternativamente, os anticorpos podem já estar presentes nos pacientes e a vacina pode apenas reforçá-los. Muitas pessoas saudáveis ​​abrigam esses anticorpos contra o PF4, mas eles são controlados por um mecanismo imunológico chamado tolerância periférica, diz Gowthami Arepally, hematologista da Duke University School of Medicine que está trabalhando como consultor externo da AstraZeneca sobre o assunto. “Quando você é vacinado, às vezes os mecanismos de tolerância periférica são interrompidos”, diz ela. “Quando isso acontece, isso desencadeia alguma síndrome autoimune a que você está predisposto, como o HIT?”

As primeiras sugestões de que as reações raras podem ser o resultado de uma infecção por COVID-19 antes da vacinação não foram comprovadas. Nenhum dos cinco pacientes na Noruega havia sido infectado, por exemplo. Outros sugeriram que os anticorpos contra a proteína spike do vírus – que muitas vacinas procuram eliciar – de alguma forma apresentam reação cruzada com o PF4. Isso pode significar problemas para quase todas as vacinas COVID-19. Mas até agora, não há evidências de que as vacinas baseadas em RNA mensageiro feitas pela colaboração Pfizer-BioNtech e Moderna, que dezenas de milhões de pessoas receberam, estão causando distúrbios de coagulação semelhantes.  

Os estudos iniciais da equipe de Greinacher,  publicados como um preprint , também não apóiam essa teoria. Entre mais de 200 pacientes que se recuperaram do COVID-19, eles encontraram apenas alguns com anticorpos que reagiram ao PF4, e aqueles reagiram de forma relativamente fraca. Mais importante, diz Greinacher, os anticorpos ativadores de plaquetas isolados de pacientes com VITT não reagiram à proteína do pico do coronavírus. Em uma coletiva de imprensa na sexta-feira, Greinacher chamou a descoberta de “notícias fantásticas para o programa de vacinação”.

Localizar o mecanismo é crucial para entender se outras vacinas feitas de um adenovírus modificado, que incluem as da Johnson & Johnson e CanSino Biologics, bem como o Sputnik V da Rússia, fazem algo semelhante. Em 9 de abril, a EMA informou que estava investigando quatro casos de coagulação semelhante observada em pacientes norte-americanos que receberam a vacina Johnson & Johnson, que é usada nos Estados Unidos desde o início de março, mas ainda não fez sua estreia na Europa. Os casos podem ser coincidência, diz Greinacher, mas “é pelo menos muito suspeito”.

Pesando os riscos

A EMA enfatiza que os benefícios do Vaxzevria ainda superam os riscos. No entanto, muitos países restringiram seu uso em pessoas mais jovens. A Alemanha está usando a vacina apenas em pessoas com mais de 60 anos, a França naquelas com mais de 55 anos. Eles argumentam que os jovens têm menor risco de adoecer gravemente e morrer de COVID-19, tornando mais difícil justificar o risco de efeitos colaterais. No Reino Unido, um painel consultivo de vacinas recomendou que uma vacina diferente fosse oferecida a pessoas com menos de 30 anos. (O país usou o Vaxzevria mais do que qualquer outro país europeu e, em 7 de abril, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido disse que estava investigando  pelo menos 79 casos de derrames e eventos de coagulação  ligados à vacina, pelo menos 18 deles fatal.)

A EMA, no entanto, não recomenda restringir a vacina a grupos de idade específicos. E as estatísticas sempre mutantes do COVID-19 parecem apoiar essa posição. Com base nos dados disponíveis atualmente, o risco de danos graves por causa da vacina para pessoas de 20 a 29 anos no Reino Unido é de cerca de 1,1 em 100.000, diz David Spiegelhalter, estatístico da Universidade de Cambridge. O risco de serem admitidos em terapia intensiva por causa do COVID-19 nas 16 semanas seguintes varia de 0,8 em 100.000 a cerca de 6,9 ​​em 100.000, dependendo do risco de exposição ao vírus.

“Nesse tipo de curva deslizante gradual de equilíbrio benefício-risco, não há ponto repentino em que se torne seguro ou inseguro”, diz Spiegelhalter. “Este é um julgamento.” Mas, por enquanto, os números sugerem que, mesmo para os jovens, a vacina é um benefício líquido para a grande maioria. A vacinação também confere proteção a outras pessoas, diz Spiegelhalter: “Acho que é um aspecto que não foi suficientemente enfatizado”.

As circunstâncias locais podem mudar o quadro. Na Austrália, onde não há COVID-19 no momento, o cálculo pode ser diferente do que na Europa. (O país recomendou que pessoas com menos de 50 anos recebam uma vacina diferente, quando possível.) A disponibilidade de alternativas também é uma consideração importante. Os países europeus encomendaram doses de muitas empresas diferentes, mas outras não têm esse luxo. Mais de 30 milhões de doses de Vaxzevria já foram entregues a mais de 100 países por meio do COVID-19 Vaccines Global Access Facility, liderado pela Organização Mundial da Saúde e Gavi, a Vaccine Alliance.

Reduzindo a dose pela metade

A EMA instruiu a AstraZeneca “a examinar seus dados existentes de ensaios clínicos encerrados para ver se isso pode fornecer mais informações sobre o possível mecanismo, fatores de risco e assim por diante”, disse Peter Arlett, da EMA, em uma entrevista coletiva em 7 de abril. Ele também pediu a dois grupos acadêmicos, um liderado pela Utrecht University e outro pela Erasmus University, de Rotterdam, que analisassem os fatores de risco para trombose na doença COVID-19 e após a vacinação. “Esperamos que os resultados comecem a chegar desses [estudos] nos próximos meses”, diz Arlett.

Greinacher e seu colaborador Rolf Marschalek, biólogo molecular da Universidade de Frankfurt, também estão pedindo testes de uma solução simples: reduzir pela metade a dose de Vaxzevria. No estudo de fase 3 da AstraZeneca no Reino Unido, um pequeno número de pessoas recebeu acidentalmente uma dose mais baixa e teve menos efeitos colaterais em geral; talvez a dose mais baixa seja menos provável de desencadear o tipo de inflamação forte que também aumenta os anticorpos PF4, dizem os pesquisadores. E, inesperadamente, essas pessoas estavam um pouco melhor protegidas, talvez porque altos níveis de inflamação podem realmente bloquear a formação de anticorpos, diz Marschalek. “Parte do problema pode ser a overdose” da vacina, diz Greinacher.

O fato de os efeitos colaterais mais comuns aparecerem com menos frequência com meia dose não significa que o mesmo se aplica aos efeitos colaterais muito raros, alerta Cox. Mas se o palpite estiver correto, o que parecia um golpe terrível para uma das armas mais importantes do mundo contra a pandemia pode ser uma boa notícia disfarçada: o suprimento da vacina poderia vacinar o dobro de pessoas – com menos efeitos colaterais.