Genomas ‘alienígenas’ podem ser encontrados na Terra. Alguns vírus que infectam bactérias usam um alfabeto genético alternativo diferente do código usado por quase todos os outros organismos – e, agora, duas equipes explicaram como o sistema funciona.

Mais de quatro décadas em formação, os estudos mostram como dezenas desses bacteriófagos (ou apenas ‘fagos’), como são conhecidos, escrevem seus genomas usando uma base química chamada 2-aminoadenina, abreviadamente Z, em vez de adenina – o A nos As, Ts, Cs e Gs dos livros didáticos de genética.

“Os cientistas há muito sonham em aumentar a diversidade de bases. Nosso trabalho mostra que a natureza já encontrou uma maneira de fazer isso ”, escreveu Suwen Zhao, bióloga computacional da ShanghaiTech University na China, e sua equipe em um artigo científico de 29 de abril , mostrando como o ‘Z-DNA’ é feito. Pesquisadores na França descreveram percepções semelhantes em dois artigos da mesma revista.

O trabalho é seminal, diz Steven Benner, biólogo sintético e fundador da Fundação para Evolução Molecular Aplicada em Alachua, Flórida, que o compara à descoberta do microbiologista americano Carl Woese de um novo ramo da vida unicelular. “Representa a primeira descoberta de uma ‘biosfera de sombra’ desde que Woese identificou a Archaea, meio século atrás.”

Bond booster

Cientistas da União Soviética foram os primeiros a descobrir o Z-DNA, no final dos anos 1970, em um fago denominado S-2L, que infecta bactérias fotossintéticas. Eles descobriram que o DNA do fago se comportou de maneira estranha quando suas duas fitas helicoidais se fundiram. A ligação que se forma entre as bases G e C se quebra a uma temperatura mais alta, em comparação com a que une A e T, e o DNA do fago se comportava como se fosse feito principalmente de G e C. Mas uma análise mais aprofundada da equipe soviética mostrou que o fago substituiu A por Z, que formou uma ligação mais forte com T.

Genoma de Hardy: gráfico que mostra como o par de bases Z: T forma três ligações de hidrogênio, em comparação com duas no par de bases A: T.

“Parecia algo transgressivo”, diz Philippe Marlière, inventor e geneticista da Universidade de Evry, na França, que liderou um dos estudos científicos . “Por que este fago tem uma base especial como esta?”Os cientistas vislumbram um micróbio estranho que pode ajudar a explicar o surgimento de vida complexa

Estudos subsequentes mostraram que o genoma mais sólido do S-2L era resistente às enzimas que detonam o DNA e outras defesas anti-fágicas que as bactérias possuem. Mas os pesquisadores não sabiam como o sistema Z-DNA funcionava ou se era comum. O Z-DNA é apenas uma de uma série de modificações conhecidas da existência no DNA do fago.

Para responder a essas perguntas, uma equipe liderada por Marlière e Pierre-Alexandre Kaminski, um bioquímico do Instituto Pasteur de Paris, sequenciou o genoma do fago no início dos anos 2000. Eles descobriram um gene que está potencialmente envolvido em uma etapa da produção do Z-DNA, mas não em outras. Mas a sequência não tinha correspondências nos bancos de dados genômicos na época, e a busca da equipe para entender a base do Z-DNA chegou a um beco sem saída.

Marlière e seus colegas patentearam o genoma S-2L, mas também o tornaram público, e ele continuou a vasculhar os bancos de dados genômicos. Finalmente, em 2015, a equipe teve um sucesso: um fago que infecta bactérias aquáticas do gênero Vibrio abrigava um gene que correspondia a um trecho do genoma de S-2L. O gene codifica uma enzima que se assemelha àquela usada pelas bactérias para produzir adenina. “Foi um momento emocionante”, diz Marlière.

Em 2019, a equipe de Zhao encontrou correspondências de banco de dados semelhantes. Ambas as equipes mostraram que todos os fagos tinham um gene chamado PurZ. Isso codifica uma enzima que desempenha um papel inicial, mas crucial, na produção do nucleotídeo Z a partir de uma molécula precursora que está presente nas células bacterianas. Eles então identificaram enzimas adicionais – codificadas nos genomas das bactérias que os fagos infectam – que completam a via.A arma secreta do DNA contra nós e emaranhados

Mas uma questão chave permaneceu. As enzimas que as equipes identificaram produziram a matéria-prima para o Z-DNA – uma molécula chamada dZTP – mas isso não explica como os fagos inserem a molécula nas fitas do DNA, enquanto excluem as bases A (na forma de uma substância química chamada dATP).

Aqui, as conclusões das equipes diferiram ligeiramente. Ao lado de PurZ no genoma do fago Vibrio existe um gene que produz uma enzima chamada polimerase, que copia as fitas de DNA. Marlière e Kaminski descobriram que a polimerase do fago incorpora dZTP no DNA, enquanto corta todas as bases A que foram introduzidas. “Isso nos explicou por que A foi excluído”, diz Kaminski. “Isso foi realmente espetacular.”

Zhao acha que essa não é toda a história. Seu trabalho sugere que outra enzima fágica é necessária, uma que quebra o dATP, mas preserva o dZTP dentro das células. Sua equipe descobriu que aumentar os níveis de dZTP em relação aos de dATP era suficiente para enganar a própria polimerase da célula para fazer Z-DNA.

Links ausentes

“Há muita coisa que não sabemos”, diz Zhao. Não está claro como os hospedeiros mantêm Z fora de seu DNA. Nem está aparente como a maquinaria celular que lê o DNA para fazer proteínas lida com o Z-DNA, que forma uma dupla hélice com formato ligeiramente diferente das moléculas de DNA comuns. Também não é totalmente compreendido como o Z-DNA é copiado (um processo que pode exigir enzimas especializadas além da polimerase), acrescenta Kaminski. “Ainda não sabemos como funciona todo o sistema.”

A funcionalidade das enzimas hospedeiras pode ser melhorada ou prejudicada ao trabalhar com Z-DNA, diz David Dunlap, biofísico da Emory University em Atlanta, Geórgia, que descobriu que uma enzima E. coli luta para enrolar e dobrar a exótica dupla hélice . A descoberta de mais fagos com Z-DNA e de genes envolvidos na produção da molécula deve ajudar os pesquisadores a entender como os fagos se beneficiam com seu uso.

Ter esses genes em mãos pode acelerar as aplicações potenciais do Z-DNA, tornando-o mais fácil e barato de fazer, diz Zhao. A robustez do Z-DNA poderia tornar a técnica nascente de armazenamento de dados de DNA mais estável e duradoura. Nanomáquinas feitas de Z-DNA precisamente arranjado – conhecido como origami de DNA – podem se transformar em forma mais rapidamente. A equipe francesa está trabalhando na incorporação da molécula em genomas bacterianos. “Temos células de E. coli que estão sendo invadidas por ‘Zed’. Não é tão tóxico quanto eu temia ”, diz Marlière.

Benner – cuja pesquisa expandiu o alfabeto genético para incluir várias bases de DNA artificial espera que os novos estudos levem os pesquisadores a perceber o poder de alterar o alfabeto genético. “O fato de a natureza ter dado um pequeno passo na mesma direção pode ser a cafeína intelectual necessária para fazer a comunidade da biologia molecular entender que o DNA pode ser melhorado, e de forma benéfica”, diz ele.

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